Stellungnahme Nr. 2 / 06.02.2012
Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN)
zur QTc-Zeit-Verlängerung unter Citalopram und Escitalopram
In zwei in Zusammenarbeit mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erstellten Rote-Hand-Briefen vom 31. Oktober 2011 bzw. 5. Dezember 2011 warnt die Lundbeck GmbH vor einer „dosisabhängigen QT-Intervall-Verlängerung“, die mit Citalopram (Rote-Hand-Brief vom 31.10.2011) bzw. bzw. dessen S-Enantiomer Escitalopram (Rote-Hand-Brief vom 5.12.2011) „in Zusammenhang gebracht“ werde (http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/2011/rhb-cipramil.html und http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/2011/rhb-cipralex.html). Infolge dessen wird die zugelassene Höchstdosis von Citalopram von 60 mg täglich auf 40 mg täglich abgesenkt. Die zugelassene Höchstdosis von 20 mg Escitalopram täglich bleibt unverändert. Bei älteren Patienten (über 65 Jahren) dürfen die Tageshöchstdosierungen 20 mg Citalopram bzw. 10 mg Escitalopram nicht mehr überschritten werden. Im Falle von Citalopram gilt diese Einschränkung auch für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Die Gabe von Citalopram und Escitalopram bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder angeborenem Long-QT-Syndrom ist ebenso wie die Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, kontraindiziert. Das BfArM hat die Umsetzung dieser Erkenntnisse auch für alle generischen Zulassungen von Citalopram eingeleitet. Escitalopram ist noch nicht generisch verfügbar.
Vorausgegangen war eine etwa gleichlautende Erklärung der amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) vom 24. August 2011 zum Citalopram (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm). Zum Escitalopram liegt (noch) keine Erklärung von der FDA vor. Die FDA macht dabei etwas detailliertere Angaben zu weiteren Anwendungsbeschränkungen. So gelte die Höchstdosis von 20 mg täglich für Patienten mit reduzierter Leberfunktion, für Patienten, die älter als 60 Jahre sind, und für CYP2C19 Poor Metabolizers (PM). Citalopram wird ebenso wie Escitalopram über CYP2C19 verstoffwechselt. Eine reduzierte Aktivität dieses Enzyms führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Citalopram bzw. Escitalopram. Da der H2-Rezeptorantagonist Cimetidin CYP2C19 hemmt, darf bei Gabe dieser Substanz ebenfalls die Höchstdosis von 20 mg Citalopram (Escitalopram: 10 mg) nicht überschritten werden. Zu beachten ist, dass insbesondere Patienten, die ihre ethnischen Wurzeln im asiatischen Raum haben, häufiger als Patienten europäischen Ursprungs gefährdet sind, mit Citalopram bzw. Escitalopram eine klinisch relevante QTc-Verlängerung zu erleiden, da ein Poor Metabolizer-Status hinsichtlich CYP2C19 bei Asiaten deutlich häufiger ist (homozygote 2C19 PM: Asiaten 12-23%, Europäer 2-5%).
Grundlage der Warnungen sind Postmarketing-Beobachtungen über Verlängerungen des QT-Intervalls und Torsade de Pointes-Extrasystolien unter Citalopram und Escitalopram sowie die Ergebnisse zweier randomisierter, doppelblinder, placebo-kontrollierter Studien im Crossover-Design. In der ersten dieser Studien erhielten 119 Probanden 20 mg Citalopram (Tag 9), 60 mg Citalopram (Tag 22) oder Placebo. Unter der niedrigeren Dosis wurde eine mittlere Verlängerung der QTc-Zeit um 8,5 ms beobachtet, die höhere Dosis führte zu einer mittleren Verlängerung der QTc-Zeit um 18,5 ms. Basierend auf der Beziehung zwischen Citalopram-Plasmakonzentration und QTc-Zeit-Verlängerung wurde für die Dosis von 40 mg eine mittlere Verlängerung der QTc-Zeit von 12,6 ms berechnet. Eine solche Verlängerung des QTc-Intervalls wurde von der FDA als noch tolerabel betrachtet und die Tageshöchstdosis daher auf 40 mg festgesetzt. In der zweiten Studie, die der zum Citalopram durchgeführten sehr vergleichbar ist, wurden 113 Probanden in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Crossover-Studie mit 10 mg Escitalopram (vergleichbar mit 20 mg Citalopram), mit 30 mg Escitalopram (vergleichbar mit 60 mg Citalopram), mit einem aktiven Placebo (400 mg Moxifloxacin) oder mit Placebo behandelt (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021323s033,021365s024lbl.pdf). Unter der niedrigeren Escitalopram-Dosis wurde eine mittlere Verlängerung der QTc-Zeit um 4,5 ms beobachtet, die höhere Dosis führte zu einer mittleren Verlängerung der QTc-Zeit um 10,7 ms. Aus diesen Daten wurde für eine Dosis von 20 mg Escitalopram eine erwartete QTc-Zeit-Verlängerung von 6,6 ms berechnet. Basierend auf diesen beiden Studien ist die Verlängerung der QT-Zeit unter Escitalopram damit geringer ausgeprägt als unter Citalopram.
Citalopram wurde bisher generell als kardial unbedenklich eingeschätzt. Eine große Metaanalyse der zwischen 1978 und 1996 durchgeführten 40 Studien, innerhalb derer EKG-Daten erhoben wurden, konnte keine signifikanten Effekte von Citalopram auf PQ-, QRS- oder QTc-Intervalle identifizieren. Sie kommt zu dem Schluss, dass Citalopram weder bei kurz- noch bei langfristiger Behandlung einen Effekt auf die kardiale Reizleitung oder Repolarisation habe (Rasmussen et al., 1999). Die ersten Fallberichte über teilweise erhebliche Verlängerungen der QTc-Zeit bei Intoxikation mit Citalopram (Ingestion von mehreren Hundert mg Citalopram) folgten wenig später (Catalano et al., 2001), auch Todesfälle sind berichtet. Auch Einzelfälle von ausgeprägten Bradykardien unter klinischen Standarddosen wurden beobachtet (Isbister et al., 2001). Der erste Fall von Torsade de Pointes unter Citalopram wurde 2008 berichtet (Kanjanauthai et al., 2008). Das QTc-Intervall scheint mit der Citalopram-Plasmakonzentration zu korrelieren (Unterecker et al., 2011). Es gilt nun als allgemein akzeptiert, dass Citalopram dosisabhängig zu einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls führt, deren Ausmaß allerdings eher als moderat eingestuft wird (Wenzel-Seifert et al., 2011). Die Zahl der berichteten Fälle von Torsade de Pointes unter Behandlung mit Ci-talopram ist in Anbetracht der hohen Zahl der mit der Substanz behandelten Patienten als sehr niedrig einzustufen. Das Center for Education & Research on Therapeutics (CERT) der Universität von Arizona (http://www.azcert.org/index.cfm) stuft Citalopram in die Risikokategorie 3, „Drugs with a conditional risk of Torsade de Pointes“, ein. Hier werden Substanzen eingruppiert, die ein Risiko für Torsade de Pointes und/oder eine QT-Verlängerung unter bestimmten Bedingungen (Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, Überdosierung, Kombination mit CYP-Inhibitor) in sich bergen (http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/list-04.cfm?sort=Generic_name).
Bemerkenswert ist jedoch, dass auch die meisten anderen verfügbaren SSRIs (Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin) hier eingruppiert werden. Auch für Fluoxetin und Paroxetin sind Fälle von Torsade de Pointes beschrieben. Torsade de Pointes wurden unter Escitalopram bisher nicht publiziert, Fallberichte liegen laut Rote-Hand-Brief dem Hersteller jedoch offenbar vor. Das CERT stuft die Substanz in die Risikoklasse 2, „Drugs with a possible risk of Torsade de Pointes“, ein. Hier werden Substanzen aufgeführt, die das QT-Interval verlängern und/oder für die Berichte einer Assoziation mit Torsade de Pointes vorliegen, für die aber gegenwärtig keine Evidenz vorliegt, dass sie Torsade de Pointes verursachen. In dieser Kategorie findet sich auch Venlafaxin.
In einer großen retrospektiven Analyse von ca. 800 Fällen von Citalopram- bzw. Escitalopram-Überdosierungen (Citalopram n = 374, Escitalopram n = 421) fanden Hayes et al. (2010) keinen signifikanten Unterschied in der Zahl der Fälle mit einer QTc-Zeit-Verlängerung. In Anbetracht der medianen ingestierten Dosierungen (Citalopram: 310 mg, Escitalopram: 130 mg) war die absolute Zahl von QTc-Intervall-Verlängerungen gering (Citalopram n = 14, Escitalopram n = 7). Allerdings war die Gesamt-Toxizität von Citalopram höher, insbesondere traten Krampfanfälle signifikant häufiger auf (Citalopram n = 30, Escitalopram n = 1).
Die Warnung der FDA wurde als überzogen kritisiert (Howland, 2011). Die statistisch zwar signifikante Verlängerung des QT-Intervalls sei absolut gesehen gering und die klinische Signifikanz fraglich.
Die DGPPN rät zu einem rationalen Umgang mit den beiden Rote-Hand-Briefen zum Citalopram bzw. Escitalopram. Ein Verzicht auf die Substanzen wäre eine überzogene Reaktion. Citalopram und Escitalopram sind sichere und gut verträgliche Arzneimittel. Dies gilt auch bei einer Intoxikation. Andere SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin bergen vergleichbare Risiken. Ein besonnener und vorsichtiger Umgang mit Citalopram und Escitalopram bei bestimmten Patientengruppen (eingeschränkte Nierenfunktion, höheres Lebensalter, Kombination mit CYP-Inhibitoren) war auch vor Erscheinen der Rote-Hand-Briefe bereits ratsam. Die Tatsache, dass Rote-Hand-Briefe für andere Substanzen nicht vorliegen, macht diese nicht sicherer (z.B. relativ hohes Interaktionspotenzial von Fluoxetin oder Paroxetin) und entbindet verschreibende Ärztinnen und Ärzte nicht von besonderer Sorgfalt im Umgang mit diesen Substanzen, insbesondere bei den o.g. Patientengruppen.
Die Begrenzung der zugelassenen Höchstdosis auf 40 mg Citalopram täglich stellt klinisch keinen bedeutsamen Einschnitt dar. Studien zeigen, dass SSRI bei depressiven Syndromen eine flache Dosis-Wirkungs-Kurve aufweisen. Das heißt, dass die meisten Patienten nicht von einer Dosiserhöhung profitieren. Anders ist dies bei Störungen wie der Zwangsstörung oder der Bulimie. In diesen Indikationen ist Citalopram nicht zugelassen, wohl jedoch das Escitalopram. Behandelt man diese Störungen mit einer zugelassenen Substanz (Zwangsstörung: Clomipramin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin; Bulimie: Fluoxetin) in einer hohen Dosis (wie dies bei diesen Indikationen sinnvoll sein kann), so ist in jedem Fall darauf zu achten, dass alle genannten Substanzen gerade bei hohen Dosierungen zu einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls führen können.
Klinisch bedeutsam ist jedoch, dass mit den beiden Rote-Hand-Briefen die gleichzeitige Anwendung von Citalopram bzw. Escitalopram mit anderen Arzneimitteln, die bekannterweise das QT-Intervall verlängern, für kontraindiziert erklärt wird. Explizit genannt werden hier Phenothiazine, Pimozid und Haloperidol. Da solche Kombinationen in der klinischen Praxis weit verbreitet sind, stellt die Beschränkung ihrer Anwendung eine erhebliche Einengung der klinischen Behandlungsoptionen dar. In Anbetracht der nur sehr mäßigen Verlängerung des QT/QTc-Intervalls insbesondere unter Escitalopram erscheint die Beschränkung von Kombinationsbehandlungen in diesem umfangreichen Ausmaß überzogen.
Spekulationen, wonach der Rote-Hand-Brief zum Risiko der QT-Intervall-Verlängerung unter Citalopram von der Lundbeck GmbH veröffentlich wurde, um das nach wie vor patentgeschützte Escitalopram nach der Eingruppierung der Substanz in eine Festbetragsgruppe durch den G-BA besser im Markt zu etablieren, hielt die DGPPN bereits vor Erscheinen des Rote-Hand-Briefes zum Escitalopram für ungerechtfertigt. Auch wenn die Verlängerung des QT/QTc-Intervalls unter Escitalopram geringer ausgeprägt zu sein scheint als unter Citalopram, enthielt doch die Fachinformation zum Escitalopram schon zuvor eine Warnung vor einer mögliche Verlängerung des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes vor allem bei Überdosierung, bei Kombination mit anderen die QTc-Zeit verlängernden Arzneimitteln und bei Hypokaliämie.
Literatur
Catalano G, Catalano MC, Epstein MA, Tsambiras PE. QTc interval prolongation associated with citalopram overdose: a case report and literature review. Clin Neuropharmacol 2001; 24: 158-162
Hayes BD, Klein-Schwartz W, Clark RF, Muller AA, Miloradovich JE. Comparison of toxicity of acute overdoses with citalopram and escitalopram. J Emerg Med 2010; 39: 44-48
Howland RH. A critical evaluation of the cardiac toxicity of citalopram: part 1. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv 2011; 49: 13-16
Isbister GK, Prior FH, Foy A. Citalopram-induced bradycardia and presyncope. Ann Pharma-cother 2001; 35: 1552-1555
Kanjanauthai S, Kanluen T, Chareonthaitawee P. Citalopram induced torsade de pointes, a rare life threatening side effect. Int J Cardiol 2008; 131: e33-4
Rasmussen SL, Overø KF, Tanghøj P. Cardiac safety of citalopram: prospective trials and retrospective analyses. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 407-415
Unterecker S, Warrings B, Deckert J, Pfuhlmann B. Correlation of QTc Interval -Prolongation and Serum Level of Citalopram after Intoxication - A Case Report. Pharmacopsychiatry. 2011 Oct 12. [Epub ahead of print]
Wenzel-Seifert K, Wittmann M, Haen E: QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 687–93
Autoren der Stellungnahme: G. Gründer (Aachen), J. B. Aldenhoff (Kiel), F. Bergmann (Aachen), G. Eckermann (Kaufbeuren), J. Fritze (Pulheim), W. Maier (Bonn), H.-J. Möl-ler (München), P. Falkai (Göttingen)
Für den Vorstand der DGPPN
Prof. Dr. med. Peter Falkai
Präsident DGPPN
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